Le De rerum natura, composé à partir de l’ouvrage d’Épicure La Nature, est rédigé en hexamètres dactyliques. Il comprend 7415 vers et se compose de six livres se regroupant en trois parties successives :

• La première partie porte sur la nature considérée dans ses constituants essentiels, les atomes et le vide :

Elle correspond à peu près à la Lettre à Hérodote d’Epicure : dans le vide tombent éternellement des atomes indivisibles, indestructibles, semences de tous les univers passés, présents ou à venir, car rien ne se crée, rien ne se perd (livre I). La pesanteur et une certaine « déclinaison » (clinamen) de la verticale les amènent à se grouper, à donner naissances aux corps inertes et animés, sans l’intervention des dieux (livre II).

• La deuxième partie est consacrée à l’homme :

Elle recouvre partiellement la Lettre à Ménécée : l’homme est matériel, même son esprit et son âme. Matériel donc mortel, car toute combinaison d’atomes finit par se résoudre en ses éléments. Et, si l’âme est mortelle, une vie future n’est pas à craindre (livre III). A l’origine de la connaissance sont les sensations qui, matériellement émanées des corps, ne trompent pas si on les interprète sans illusions passionnelles (livre IV).

• La troisième partie porte sur le monde et les choses de la nature :

Elle recouvre en partie la Lettre à Hérodote et la Lettre à Pythoclès: le monde non plus n’est pas l’œuvre des dieux : son évolution et celle de l’humanité peuvent se suivre à partir de combinaisons fortuites par progrès conjoints (livre V). Et les phénomènes les plus étranges qui épouvantent les hommes, même les épidémies, sont dus à des causes naturelles (livre VI).

Le poème s’adresse à Memmius, habituellement identifié à un patricien romain, protecteur des lettres et des poètes (Catulle en particulier), preteur en -58, gouverneur de la Bithynie en -57.